Câu chuyện của A Plague Tale: Innocence diễn ra vào năm 1349 tại một nước Pháp giả tưởng, nơi hàng triệu triệu con chuột đang ngày đêm càn quét vùng đất đã bị chiến tranh cũng như nạn dịch Cái Chết Đen (dịch hạch) tàn phá nặng nề này. Chúng ăn không ngừng, sinh sản không ngừng, sẵn sàng “xơi tái” bất kể sinh vật xấu số nào nằm trên đường đi của chúng.
Trong hoàn cảnh đó, thứ duy nhất mà hai nhân vật chính – cặp chị em Alicia và Hugo – có để chống trả lũ chuột đó là chiếc đèn nhỏ trên tay nhỏ với quầng sáng leo lét có thể khiến những sinh vật gớm ghiếc kia lùi bước.